PROTOCOLO PARA O TRATAMENTO DA HEPATITE B CRÔNICA NO ÂMBITO DO SISTEMA ÚNICO DE SAÚDE DO DISTRITO FEDERAL

RESOLUÇÃO SS nº 40, de 31 de março de 2007
Aprova Norma Técnica expedida pela Diretoria de Vigilância Epidemiológica, para o tratamento da Hepatite B Crônica no âmbito do Sistema Único de Saúde do Distrito Federal.
O Secretário de Estado da Saúde, no uso de suas atribuições legais,
Resolve:
Artigo 1º - Aprovar a Norma Técnica constante do Anexo I que integra esta Resolução expedida pela Diretoria de Vigilância Epidemiológica, com indicações para a utilização dos medicamentos Interferon convencional alfa 2B Lamivudina, Adefovir, Entecavir, Interferon peguilado alfa 2a.
ANEXO I
Terapia da Hepatite B crônica
O principal objetivo da terapia é reduzir, e manter baixo, ao menor nível possível, o HBV DNA.
Tabela 1 – Pacientes HBeAg positivos (adaptado 1)
HBV DNA ALT Recomendação Terapêutica
< 20.000 UI/mL Normal Monitora a cada 6-12 meses*
> 20.000 UI/mL Normal Considerar terapia baseado em biópsia**
> 20.000 UI/mL Elevada Terapia***


* No primeiro ano a cada 3 meses. ** Biópsia principalmente em pacientes com mais de 35-40 anos. Se terapia: Interferon ou PegInterferon. Pacientes com carga viral elevada preferir Adefovir ou Entecavir. *** Interferon ou PegInterferon. Pacientes com carga viral elevada preferir Adefovir ou Entecavir.
Tabela 2 – Pacientes HBeAg negativos (adaptado 1)

HBV DNA ALT Recomendação Terapêutica
< 20.000 UI/mL Normal Monitora a cada 6-12 meses* (carreador inativo)
> 20.000 UI/mL Normal Biópsia para definir terapia ou monitora ALT**
> 20.000 UI/mL Elevada Terapia***

* No primeiro ano a cada 3 meses. ** Se terapia: PegInterferon ou Entecavir, ou Adefovir. ***PegInterferon, ou Entecavir ou Adefovir.
Tabela 3 – Pacientes cirróticos (adaptado 1)
HBeAG HBV DNA ALT Recomendação Terapêutica
+/- < 20.000 UI/mL C* Monitorar ou tratar (Adefovir ou Entecavir)
+/- > 20.000 UI/mL C Adefovir ou Entecavir
+/- Qualquer detecção Em lista (Tx) Adefovir (ou Entecavir)

* C=compensada.
Figura 1 – Fluxograma do Esquema terapêutico a partir do status do HBeAg [3,6]
Na prática clínica, muitas vezes, os pacientes apresentam peculiaridades que devem ser cuidadosamente avaliadas para decidir-se sobre o início, a manutenção, a substituição com a combinação dos antivirais. Em suma, devem ser tratados:
1. Todos os pacientes com aumentos de ALT> 2 x LSN;
2. Em pacientes maiores de 35 anos, com doença antiga, com altos níveis séricos da ALT(>104UI/mL) a biópsia hepática deve ser considerada e se houver doença hepática (fibrose estagio > 2 ou necro-inflamação significante) os mesmos devem ser tratados;
3. Pacientes que em um dado momento apresentarem ALT normal devem ser monitorados para detectar elevações da mesma e serem então convenientemente tratados;
4. Pacientes que apresentarem flutuações dos níveis de ALT e do DNA-VHB no seguimento, devem realizar biópsia hepática, sendo indicado tratar os que apresentarem inflamação moderada/intensa e/ou os que apresentarem fibrose em ponte ou cirrose;
5. O entecavir e o adefovir apresentam melhores perfis de resistência e devem ser preferidos à lamivudina para terapêutica de longo prazo ou prazo indefinido;
6. A terapia combinada de lamivudina ou entecavir com o adefovir teria o benefício de reduzir o desenvolvimento de resistência à ambas as drogas;
7. Pacientes com cirrose não devem receber tratamento com interferon convencional ou peguilado;
8. Pacientes com cirrose compensada mesmo com pequenas elevações do DNA-VHB (> 2 000 UI/ml), devem ser tratados, cabendo ao médico a decisão de tratar ou apenas monitorar os pacientes com DNA-VHB (>2000 UI/ml).
9. Todos os pacientes com cirrose descompensada devem ser tratados mesmos que apresentem ALT normal ou DNA-VHB muito baixo;
10. O tempo de tratamento dos cirróticos é longo e totalmente indefinido.
A ABORDAGEM DA RESISTÊNCIA ANTIVIRAL
O desenvolvimento de resistência se associa com a perda da resposta inicialmente obtida. Do ponto de vista clínico observa-se: aumento do DNA-VHB, aumento da ALT sérica, eventual reversão da melhora hepática obtida e ocorrência de descompensação hepática principalmente nos cirróticos. A doença progredindo pode produzir “flares” intensos de ALT. A resistência genotípica se caracteriza pela detecção de mutações na polimerase do VHB, através do sequenciamento dos produtos da PCR. O breakthrough virológico se caracteriza por uma elevação no DNA-VHB sérico >1 log10 em bioquímico (flares) se caracteriza por uma nova elevação de ALT em pacientes sob tratamento que haviam obtido normalização da mesma. A resistência fenotípica é confirmada por ensaios baseados em culturas de células ou ensaios enzimáticos não utilizados rotineiramente (6).
Para evitar-se a resistência antiviral deve-se utilizar agentes com alta barreira genética para resistência e modificar-se a terapia se a inicialmente prescrita for sub-ótima. Considera-se que os pacientes que não obtiverem resposta após 12-24 semanas (negativação do DNA-VHB) devem receber uma nova droga, isolada ou associada à anterior (6). Deve-se evitar a monoterapia seqüencial e buscar-se usar terapias combinadas tanto quando possível.
A resistência à lamivudina é a mais bem estudada. Costuma ocorrer em todos os pacientes com o passar do tempo e é particularmente grave nos cirróticos. Desenvolve-se já no primeiro ano e progride rapidamente com a continuidade do tratamento chegando a ser de 70% por volta do quarto ano. Clinicamente ocorre elevação da ALT e do DNA-VHB nos pacientes que estão recebendo a droga. O sequenciamento detecta as mutações de resistência genotípica (mais comum é a YMDD). Sabe-se que somente 8% dos pacientes que obtém supressão do DNA-VHB, para níveis menores que 200 cópias/mL após 24 semanas de terapêutica, desenvolvem resistência à lamivudina comparado com 13% dos pacientes cuja carga viral decresce para 200-1000 cópias/mL. A taxa de resistência aumenta para 32% para aqueles cujo DNA-VHB fica entre 1000-10000 cópias/mL. Observa-se mais de 64% de resistência à lamivudina nos pacientes com DNA-VHB> 104 cópias/mL após 24 semanas de tratamento (12).
Pacientes com resistência à lamivudina podem apresentar “flares” de ALT mais intensos e um aumento na morbidade e descompensações hepáticas após 4 anos de tratamentos continuado com a droga. A fibrose hepática, por sua vez, tende a se acentuar com o tempo de duração da resistência à lamivudina, embora possa ocorrer soroconversão para o anti-HBeAg numa taxa menor do que a observada nos pacientes sem resistência (13-16).
O adefovir tem-se mostrado efetivo em suprimir a replicação do DNA-VHB (DNA-VHB < 1000 cópias/mL) em 79% dos pacientes com hepatite B crônica, HBeAg negativa tratados por 144 semanas (17). Mutações de resistência genotípica ao adefovir desenvolvem-se mais lentamente que as da lamivudina, atingindo 3% ao redor do segundo ano.
Em pacientes tratados com adefovir e que apresentaram queda do DNA-VHB, para níveis <103 log10 cópias/mL, na semana 48 de terapia, observou-se 4% de resistência na semana 144. Este baixo porcentual de resistência sobre para 26% nos pacientes cuja carga viral na semana 48 permaneceu entre 103 –106 log10 cópias/mL (18). O adefovir tem se mostrado uma droga muito útil para tratar pacientes com resistência à lamivudina. O uso seqüencial destes agentes, no entanto, poderia levar a resistência à ambos. Dados recentes indicam que a combinação de lamivudina e adefovir se associa a menor desenvolvimento de resistência a ambas as drogas (6, 19-21). Além disto, a adição do ADV à LAM se associa com uma significante supressão nos níveis de DNA-VHB nos pacientes com resistência à lamivudina (12). Resistência ao ADV não tem sido observada em pacientes naives tratados com a combinação de ADV mais emtricitabine ou lamivudina (21,22). Um maior período de observação é necessário para conclusões mais aprofundadas.
Em relação ao entecavir, não tem sido detectada resistência em pacientes naives tratados por até 96 semanas (6, 11). A resistência ao entecavir, no entanto, tem sido observada em pacientes com resistência prévia à lamivudina que desenvolveram mutações do tipo YMDD (cerca de 9%). A maioria dos rebotes virológicos foi observada em pacientes sob tratamento que não conseguiram reduzir o DNA-VHB para < 104 cópias/mL (11).
Em suma, os pacientes com HVB que desenvolvem resistência à lamivudina devem receber adefovir de preferência combinado à lamivudina. Em estudo recentemente publicado, sobre esta questão, os pacientes com resistência á lamivudina não apresentaram aumentos significativos da ALT sérica quando a mesma foi substituída pelo adefovir ou quando foi a ele combinada em seguimento de um ano (20). Constatou-se recentemente, em outro estudo que a combinação de adefovir com lamivudina produz uma maior e mais consistente inibição do DNA-VHB sérico do que o adefovir utilizado isoladamente (23). Assim, pela maior queda da carga viral, considera-se que a terapia combinada é capaz de prevenir ou retardar o desenvolvimento da resistência clínica (6,23) e deve ser fortemente considerada, principalmente nos pacientes cirróticos. Se na resistência à lamivudina, a opção for pelo uso de entecavir, a lamivudina deve ser descontinuada (6). No futuro, o tenofovir que atualmente não está registrado para o tratamento da hepatite B, pode ser uma boa opção, combinado ou em substituição à lamivudina.
Se ocorrer resistência ao adefovir, este, também, pode ser substituir o adefovir se não houver resistência prévia à lamivudina. No futuro, o tenofovir pode ser uma boa opção nos resistentes ao adefovir. Resistência ao entecavir pode ser tratada pela combinação ou substituição pelo adefovir ou pelo tenofovir, se este for registrado para o tratamento da hepatite B.
TRATAMENTO DE COINFECTADOS VIH/VHB









Figura 2 – Fluxograma do tratamento de coinfectados VIH/VHB
Figura 3 – Fluxograma da indicação de Tarvap

IMPACTO NA SAÚDE PÚBLICA DO DF
A cirrose por hepatite B é uma das principais indicações para o transplante de fígado, ocupando a segunda com a terceira colocação entre as principais indicações. Portanto, pelo todo, a melhor medida a se considerar é a triagem pré-natal e a ampliação do acesso à vacina contra a hepatite B, hoje incluído no calendário nacional básico, porém ainda de abrangência modesta entre populações susceptíveis, como os jovens e adolescentes, que precisam ser priorizado nas políticas de prevenção.